角膜胶原交联术经过十余年发展，在欧洲已成为治疗膨隆性角膜病变的常规手段，可以有效地阻止角膜膨隆的进展，同时在眼科临床其他方面也有很好的应用前景。目前该技术仍在国家审批过程中，我国作为角膜植片严重匮乏、广泛大量开展角膜屈光手术、严重感染性角膜炎仍是主要致盲因素之一的国家，我们亟需重视对角膜胶原交联术的认识，倡导并推动该技术在我国眼科的研究和临床应用。
角膜胶原交联术；圆锥角膜；屈光外科手术；膨隆性病变
Attachingimportancetotheclinicalapplicationandresearchofcornealcollagencross-linkinginophthalmologyChenShihao，WangQinmei.EyeHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou，China
Correspondingauthor：WangQinmei，Email：wqm3
mail.eye.ac.cnCornealcollagencross-linking（CXL）techniquehasevolvedformorethan10yearsandusedforectasiadiseaseasaroutinetreatmentinEurope.Ithasbeenprovedtobeaveryeffectivetechniquetohalttheprogressionofcorneaectasiadiseasesaswellasaverypromisingtechniqueforotherclinicalapplicationsinophthalmology.CurrentlythetreatmentisundertheapprovalbySFDA.Beinganation，extremelylackingofdonorcorneas，highvolumeofcornealrefractivesurgery，severinfectivekeratitisstillbeingoneofthemaincausetoblindness，weshouldattachimportancetounderstandCXLtechniqueaswellasadvocateandpromoteitsclinicalapplicationandresearch.
Cornealcollagencross-linking；Keratoconus；Refractivesurgicalprocedure；Ectasiadisease
DOI：10./cma.j.issn.-X..03.
作者单位：温州医医院
通信作者：王勤美，Email：wqm3
mail.eye.ac.cn上世纪90年代末欧洲始创的角膜胶原交联术（cornealcollagencross-linking，CXL）被认为是现代眼科最重要的创新治疗之一[1]，是目前唯一确认能够阻止膨隆性角膜病变进展的治疗手段[2]。在2年第1篇有关的临床研究文献发表之后，每隔3年Pubmed上发表的文献以平均3倍的数量激增，全球范围的角膜胶原交联学术大会已经举办了10届，成为本世纪来眼科领域特别是屈光手术领域最为突出的研究热点之一。经过十余年的研究发展，CXL已经在欧洲及中东的眼科临床上广泛开展，全球已有近家眼科医疗机构开展该项技术。国内学者虽然也积极参与研究和临床，但限于该技术未获国家食品药品监督局的批准，目前只有寥寥几个机构以临床试验的方式为患者提供服务，实谓杯水车薪。鉴于该技术在膨隆性角膜病变及其他方面具有应用前景，笔者认为我们亟需重视对角膜胶原交联术的认识，倡导并加快推动该技术在我国眼科的临床应用和研究，特作如下述评。
1CXL治疗膨隆性角膜病变
膨隆性角膜病变包括原发性圆锥角膜、继发于屈光手术后的角膜膨隆和透明性边缘性角膜变性等，其中以原发性圆锥角膜为其典型代表。原发性圆锥角膜是角膜进行性前凸、变薄的非炎性病变，往往在青少年发病，常不对称性累及双眼。在人群中的发病率大约在50/～/[3]，约1/5的患者将因严重的不规则散光、急性水肿和角膜瘢痕而丧失视力，最终需角膜移植。在我国，国人捐献器官的意识极其淡薄，再加上眼库技术落后等原因，角膜供体极度匮乏，无法满足患者需求。在CXL出现之前，对圆锥角膜病情进展的实质性控制基本上是束手无策的。在上世纪90年代末，始于欧洲的CXL是控制该疾病进展的强有力手段，它能够有效地在早期阻止病情的进展，能保持较好的视觉质量，并避免和延缓角膜移植，从根本上改变了圆锥角膜的治疗模式和转归，为圆锥角膜患者带来新希望。因此，仅十余年，CXL便迅速在临床上获得广泛应用。
CXL的基本原理是利用紫外线A（UVA-nm）照射作为光敏剂的核黄素（VitaminB2），产生单线态氧和自由基，诱导角膜胶原的氨基发生化学交联，从而增加角膜机械强度和抵抗角膜扩张能力，阻止和延缓膨隆性角膜病变的进展，维持角膜生物力学的稳定[4]。随着基础研究的持续开展，我们对CXL的作用原理正在进一步深入。第1篇对照临床研究发现CXL手术可以有效阻止圆锥角膜的进展，治疗眼的最大K值平均下降2.01D，SE平均下降1.14D，而22%对照眼继续进展，K值增加1.48D[5]。Wollensak和Seilier团队在该研究中率先提出的治疗方案，建立了CXL治疗的标准并作为评估安全性和有效性的基础。该方案被称为“DresdenProtocol”，是在表麻下去除角膜中央8～9mm区域的上皮，滴用等渗0.1%核黄素溶液30min，裂隙灯显微镜下确认核黄素完全渗透基质时，用辐照度为3mW/cm2的紫外线A（UVA-nm）照射30min，总剂量为5.4mJ/cm2，为避免角膜内皮损伤，照射时角膜基质最低安全厚度需为μm[6]。之后，多项大样本长期随访的研究证明了手术的有效性和安全性[7]。随着日益增多的临床应用和研究，人们对CXL治疗的适应证、并发症及处理更为明确，为更安全有效开展该技术奠定了基础。
治疗方案也在不断发展过程中，主要分两类：保留上皮方案和快速交联方案。
角膜上皮的紧密连接会阻挡核黄素的渗透，但保留上皮可以避免经典去上皮方式可能出现的大部分并发症，如感染、上皮愈合延迟、疼痛和haze等并能治疗基质厚度低于μm的薄角膜。因此研究者探索了多种方式如助渗剂、飞秒辅助和离子辅助导入等方式来辅助和加速核黄素透过上皮到达基质。目前对保留上皮和去上皮方式产生交联作用的等效性存在一些争议[8-9]。保留上皮方案的研究中显示角膜硬度的增强效果低于去上皮方案者，可能和核黄素在基质的渗透程度不够有关。2种处理上皮方式的交联疗效，需要进一步严格随机对照研究的验证。
常规治疗3mW/cm2紫外线需要照射30min，暴露时间过长，除了导致患者舒适度下降和治疗时间过长，还可能增加角膜细胞损伤和凋亡。根据Bunsen-Roscoe法则，光化学的生物效应和总能量有关，而总能量是由辐照度和照射时间决定的。理论上，在维持同样治疗效应，可以通过提高辐照度（7、9、10、15、30、45mW/cm2）来缩短照射时间，由此出现了快速交联的方案[10]，时间可以缩短到几分钟以内。因为缺少大样本的对照研究，对于快速交联和常规交联的等效性存在不同的认识[10-11]。快速交联产生的交联深度可能会比常规交联更为浅表。这样又出现一个问题，对于不同的个体，交联方案是否需要个性化，紫外线的总剂量和交联深度多少是最合适的。这方面的研究还非常缺乏，亟需更多的研究来验证。
术后继发膨隆是角膜屈光手术最棘手的并发症，5年第1篇个例报道CXL成功阻止LASIK术后的角膜膨隆[11]，给角膜屈光手术医师带来了极大的支持。随访时间较长的相对大样本的研究也证实治疗安全有效，CXL后膨隆稳定，并且最大K值下降、BCVA上升，像差、角膜地形图多项指数均变规则[12]，可以避免和延缓角膜移植。目前认为在术后一旦确认发生继发性角膜膨隆，尽早治疗可能会帮助患者保留比较理想的实用视力。
2联合性角膜屈光手术
以准分子激光手术为代表的角膜屈光手术经过30年的发展已然趋于完美，能够给患者带来良好的视觉质量，但确实也减弱了部分角膜生物力学张力。恰恰角膜胶原交联术增强角膜生物力学张力的特点能够弥补这一不足，国外研究者联合准分子激光手术和角膜胶原交联术为常规屈光不正患者提供既能矫正屈光不正又能维持角膜生物力学张力的治疗方式[13]。希望最大程度避免和预防角膜屈光手术术后可能出现的继发性角膜膨隆[14]。同时研究结果显示该联合手术可能有助于阻止角膜屈光手术后的回退。但对于是否能够真正预防继发性膨隆的发生，仍需要大量的样本和长期随访结果来验证，目前还是个未知数。因此，这类手术的开展需要谨慎，确定严格的适应证，不能因为一个极低概率事件就预防性干预大批人群，以免陷入过度医疗的误区。
常规CXL能够阻止膨隆性角膜病变的进展，但对于患者视觉质量的提升有限，因此联合屈光手术成为患者的新希望。在CXL出现之前就有角膜基质环植入矫正圆锥角膜患者的视力，两者联合可以既阻止膨隆性病变的进展又大幅度改善角膜形态，提高患者视力。国外临床有多种角膜基质植入环都可以和CXL联合，其关键在于如何计划植入环的方案，才能达到最优化的疗效[15]。此外，角膜基质环手术的预测性和精确性还有待进一步提高。地形图引导的准分子表面切削手术可以比较精确地去除角膜的高阶像差，对于膨隆性角膜病变患者，有限地消融非常不规则的角膜组织再联合CXL来强化角膜可以在阻止膨隆进展的同时让角膜变得规则，提高视觉质量[16]。进而术后可以更好地耐受RGPCL或通过框架眼镜矫正来达到较好的实用视力。CXL和经上皮地形图引导PRK和角膜基质环植入的三联手术可以最大程度提高患者有用视力并阻止圆锥角膜的进展[17]，可以使圆锥角膜需要做角膜移植的比例极大下降[18]。
CXL通过紫外线能量的分布不同可以改变角膜形态，达到矫正屈光不正的目的，最新的研究发现保留上皮的高能量CXL在6个月时可以维持-1.44D的近视矫正效果，治疗远视可以矫正0.75D[19]。在此基础上，如果能够进一步加大矫正效果并有很好的稳定性，实现不需要消融组织就能达到屈光矫正的目的，将会给传统屈光手术带来新的变革。
3治疗感染性角膜病变
最早的角膜胶原交联在临床上的应用是治疗感染性角膜溶解，成功阻止了4眼中3眼角膜溃疡的溶解[20]。可能的机制是交联后角膜硬度的增强使其对蛋白酶和胶原蛋白酶的抗酶解力增强；同时紫外线暴露及自由基的作用导致微生物DNA的破坏，消除或抑制病原体的繁殖。目前所有的临床研究都是个例报道[20-21]，同时几乎所有CXL治疗都伴随着药物的使用。报道认为CXL可以有效阻止角膜溶解，可清除或抑制部分病原体的生长，对细菌（金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、腐皮镰孢菌等）、棘阿米巴的有效性优于真菌；对于疱疹性角膜炎，CXL反而可能导致角膜显著变薄甚至溶解[22-23]，即使有疱疹性角膜炎病史的其他感染性角膜炎也需要避免。
目前CXL可作为严重的耐药型感染性角膜炎的辅助治疗，是在角膜移植前的额外治疗选项[24]，可以避免或推迟角膜移植。同样需要大样本，严格的单独交联的随机对照临床研究来确认治疗的适应证和疗效。
4角膜胶原交联设备
目前在临床上应用的角膜胶原设备不下十余种，而且短期内还可能会有更多的厂家加入到这一行列，推出更多的设备。虽然，常规交联治疗方案经过十余年的临床验证，认为是安全可靠的，但是我们首先需要确保所使用设备的安全性。任何在人体做实验的设备，原则上必须要有设备本身的安全性和稳定性的权威专业检测报告，同时在治疗开始时严格遵照操作手册检测确认设备的光照强度等参数在正常范围。理想的交联设备首先需要满足以下条件：①主波长在~nm之间，带宽+10nm以内；②光斑内能量均匀，没有局部热点；③光斑能量稳定；④光斑大小可调。
同时希望厂家能够认真分析市场需求，做好产品细化：向上，推动高端设备和功能的拓展研发，可以为患者提供更为个性化的治疗选项和方案，最大程度提高医生的操作便捷性和患者的舒适度及术后实用视力。向下，降低角膜交联设备成本，提供简便实用的功能，在保证基本疗效的同时，让患者都能负担得起并最终受益。
5展望
CXL是目前唯一确认能阻止圆锥角膜进展的有效手段，也为继发性角膜扩张、角膜溃疡等疾病治疗带来了新的希望。个性化角膜胶原交联将会是下一轮CXL临床应用和研究的方向。我们倡导各位同道重视CXL技术，呼吁相关学组加快牵头开展CXL的多中心临床研究，力促CXL治疗技术在我国尽早获批，造福患者。
参考文献：略
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