编者按
角膜移植术后最常见的并发症是角膜移植的排斥反应，排斥反应的发生往往会导致手术的失败，因此移植术后用药极为关键。
北京同仁眼科中心潘志强教授是角膜领域的顶尖专家，在今年的第四届中山角膜论坛暨首届中国角膜移植手术现场秀大会上，为我们带来了“角膜移植排斥反应的药物防治”的精彩学术讲座，指导我们术后长期规范与准确用药，使角膜植片长期存活。
目前我们已有很多不同类型的角膜移植术，包括穿透性角膜移植、穿透性角胶移植联合手术(小梁切除、白内障摘除、玻璃体切除等)和板层角膜移植。板层角膜移植分为前板层角膜移植与后板层角膜移植术，前者有浅板层角膜移植术(SALK)和深板层角膜移植术(DALK)，后者有自动板层刀深板层角膜内皮移植(DSAEK)和深板层后弹力层角膜内皮移植(DMEK)。
其中穿透性角膜移植术最易发生排斥反应，因为面临各种角膜问题，其危险因素包括角膜基质的血管化；既往角膜移植失败，特别是因免疫排斥反应引起；大直径移植及偏中心移植；还有虹膜前粘连，内眼手术史，单纯疱疹病毒性角膜炎，前节炎症性疾病史，低龄特别是婴幼儿及儿童和青光眼这些合并症。
潘教授表示，术前应与患者沟通各类角膜移植术的排斥风险高低。前板层角膜移植术后免疫排斥反应危险性程度主要根据供体条件和受体因素而定，供体条件分为新鲜角膜、脱水干燥角膜和脱细胞角膜基质，而受体因素涉及单纯疱疹病毒性角膜炎、植床残存新生血管等原发疾病。至于后板层角膜移植，DSAEK排斥率较高，为10%左右，DMEK排斥风险较低为2-5%。
术前用药重在眼部抗炎和控制新生血管。炎症是影响术后排斥反应的重要因素，眼表处于炎症期，树突状细胞、淋巴细胞、炎性细胞聚集于角膜缘、周边区甚至病变区，这个阶段易出现排斥反应。眼部抗炎方面，对高危角膜移植最重要的术前治疗是要将眼部炎症控制在最轻状态，在炎症活动控制至少6个月后再行穿透性角膜移植，如果情况允许；在静止期1年内避免进行任何眼表及角膜的手术。在控制新生血管方面，可使用抗新生血管药物，抗VEGF结膜下注射或滴眼液有一定帮助，目前康柏西普滴眼液在临床试验，希望为患者带来福音还可以通过激光或烧灼角膜缘新生血管和控制炎症以减少新生血管，提高植片存活率。
角膜移植术后治疗常见包括角膜上皮缺损、高眼压、感染和角膜移植排斥反应这四方面。术后治疗目的，主要阻止角膜移植排斥反应的发生，尽可能早地逆转排斥反应，以减少角膜内皮细胞损失并保留植片的功能。防止角膜伤口感染，促进角膜上皮再生修复，减少组织反应。一般治疗上，推荐抗生素滴眼液和糖皮质激素滴眼液，4-6次/日、眼表润滑剂等，潘教授强调免疫抑制剂使用1年以上。
糖皮质激素糖皮质激素作为角膜移植手术后的主要用药，是每个医师都十分重视的。全身用药为口服醋酸泼尼松龙片30-60mg/日或甲强龙24-48mg/日；局部用药为滴眼液。
全身激素使用：局部激素的辅助治疗，伴随全身炎症性疾病的高危患者在围手术期全身大剂量应用强的松(1mg/kg)，单一的全身应用糖皮质激素与局部应用激素的长期抗排斥效果相比并未见明显提高。其效果因人而异。
局部使用：术后长期局部应用，方案为术后几周内局部使用1%醋酸泼尼松龙每2~4小时1次，以后几个月逐渐减量，眼压升高的患者改为氯替泼诺。
免疫抑制剂临床常用的免疫抑制剂为环孢素A（cyclosporinA,CsA）和他克莫司（tacrolimus,FK），预防排斥反应。局部用药有1%环孢素滴眼液、0.1%他克莫司滴眼液；全身为环孢素胶囊25-50mg,，TID；吗替麦考酚酯分散片50mg，BID；他克莫司胶囊1mg，BID。
环孢素A
局部或前房内应用环孢素A；
全身应用环孢素：高危患者(尤其是单眼)，联合全身免疫抑制剂治疗，最佳效果的使用周期为12个月。研宄发现全身应用环孢素A只能适度且短期的减少角膜移植术后排斥反应。不能长期耐受环孢素A的患者还应考虑其他联合治疗方案。
他克莫司
他克莫司(FK)作为器官移植中环孢素A的替代用药，且其作用效果更强，不良反应相对较少。
他克莫司免疫作用机制为，FK-FKBP12复合物抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子（NF-AT）活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫作用。其作用与CsA相似，但其效力比其高近倍，而且更少引起全身高血压和血脂异常。
他克莫司局部用药有各类文献支持，如下：
一项关于72例高危角膜移植患者(试验组和对照组各36例)临床试验，试验组给予0.03%他克莫司和局部醋酸泼尼松龙，对照组单独局部应用醋酸泼尼松龙，不可逆排斥率在试验组为14.4%，对照组为44.4%。
一项随机临床试验(常规角膜移植)，试验组应用0.06%他克莫司，对照组应用醋酸泼尼松龙，组各20例，试验组无一例发生兔疫反应，对照组16/20例发生免疫反应。
56例高危角膜移植患者随机对照临床试验，对比局部他克莫司和环孢素A的疗效，随访8.1个月，试验组和对照组的植片排斥率分别为63.6%和95.2%。
年陈家祺教授的研究得到这样的结论，与CsA组相比，他克莫司组移植排斥明显延迟而且排斥反应轻。如下图所示。
另外，潘教授团队也做了相关的临床观察，如下：
28例37眼1岁以内患儿先天性角膜混浊行穿透性角膜移植后给予0.1%他克莫司滴眼液+1%醋酸泼尼松滴眼液，随访观察1年，27眼保持透明无排斥反应发生。
高危角膜移植术后0.1%他克莫司滴眼液和1%环孢素比较，随访1年，结果为0.1%他克莫司滴眼液组21/22(95.5%)角膜植片存活且透明；1%环孢素组17/23(72.6%)患者角膜植片存活且透明。
综上，研究结果显示:在预防排斥上，局部使用他克莫司比环孢素A更有效。
对于全身应用他克莫司，研究发现全身应用他克莫司可有效预防高危角膜移植术后排斥反应。相关研究如下：
Sloper等对17例高危角膜移植患者给予全身他克莫司治疗，4例患者停药后无其他问题，2例患者停药后出现短暂的排斥反应，表明在部分病例中需长期免疫抑制剂治疗；
Joseph等对43例高危角膜移植患者全身给予他克莫司18-24个月，平均随访33.7个月，65%的患者仍保持其植片透明，共有8例患者出现植片排斥反应，其中5例导致植片失败。副作用：高血压、肾毒性反应；
Yamazoe等对10眼(10例)全身应用环孢素A后植片失败患者再次角膜移植后给予全身他克莫司治疗平均18.1个月，随访平均34.5个月角膜植片仍然保持透明，2例患者出现排斥反应；
研究结果显示:他克莫司在高危角膜移植的患者中效果优于环孢素A。
霉酚酸酯
霉酚酸酯通过抑制鸟嘌呤核苷的合成阻断T细胞和B细胞的增殖。
Reinhard等随机前瞻性临床试验，对照观察霉酚酸酯和环孢素A在高危性角膜移植中的疗效，霉酚酸酯组给予1g/次，每日2次，持续6个月，随访3年后，霉酚酸酯组74%的植片仍保持透明，而环孢素A组为69%，霉酚酸酯的效果与环孢素A相当；
Birnbaum等回顾性分析例使用霉酚酸酯或环孢素A治疗的高危性角膜移植患者，两组均联合局部和全身糖皮质激素治疗，术后1年和3年的未排斥率在环孢素A分别为75%和60%，霉酚酸酯组分别为89%和72%。
结果显示：霉酚酸酯可减低免疫反应的发生率，对于高危角膜移植的全身治疗具有很好的应用前景。
最后，潘教授总结到，角膜移植术后免疫排斥反应的防治需要在术后早期使用免疫抑制剂，针对低危险性角膜移植采用局部使用糖皮质激素和免疫抑制剂(环孢素和他克莫司)，高危角膜移植患者应使用他克莫司等免疫抑制强的局部用药或加用全身免疫抑制剂，但应注意副作用。
医信眼科
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