当胶原穿通表皮之后

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当胶原穿通表皮之后，是病，是反应性穿通性胶原病！

在介绍反应性穿通性胶原病之前，我们先介绍穿通性皮肤病这一类疾病。穿通性皮肤病是一组在临床和病理上复杂的丘疹结节性皮肤病。根据组织病理，分为典型穿通性皮肤病（表1）和非典型穿通性皮肤病（表2）[1]。典型穿通性皮肤病的组织学特征为变性的结缔组织和炎症细胞经表皮排出，非典型穿通性皮肤病是非典型成分经表皮排出。此外，穿通性疾病也可分为原发和继发两类（表3）[2]。

表1.典型穿通性皮肤病

表2.非典型穿通性皮肤病

表3穿通性皮肤病的分类

穿通性皮肤病的诊断（表4）[3]

表4.穿通性皮肤病的诊断标准

穿通性皮肤病的治疗（图1）[4]

图1穿通性皮肤病的治疗

下面我们来说说反应性穿通性胶原病（Reactiveperforatingcollagenosis，RPC）。

RPC是一种罕见的以变性胶原经表皮排出为特征的疾病，于年由Mehregan首次报道。RPC分为遗传性和获得性两类。遗传性多见于婴儿及儿童，为常染色体显性或隐性遗传，提示胶原蛋白的遗传缺陷，病变的出现通常与创伤有关（图2）[5]。获得性多见于成人，常伴有系统性疾病。

图2A：母亲，30岁，幼时起病，前臂散在角化性丘疹，中央有粘连性角栓。B：女儿，10岁，1岁开始有类似皮损，存在同形反应。二人在皮损消退处均可见遗留的瘢痕。

下面我们重点讨论获得性反应性穿通性胶原病（Acquiredreactiveperforatingcollagenosis，ARPC）。ARPC可能是一种在内外因素作用下，炎症细胞(T细胞为主)介导，通过释放IL-1、IL-17等相关细胞因子，引起炎症及变性胶原穿通表皮的一种免疫性疾病。

病因和发病机制

本病的病因尚不清楚，可能和遗传相关，此外和多种伴发的系统性疾病相关（表5）[6]。

表5.获得性反应性穿通性胶原病相关

系统性疾病

图3慢性淋巴细胞白血病和前列腺癌患者A：躯干和上肢广泛的抓痕和圆顶状丘疹，中央结痂；B：中央上覆血痂的脐凹状丘疹；C：同形反应

图4背部(a)和胸部(b)中央脐凹状、上覆黏着性角栓的丘疹或结节；(c)表皮杯状凹陷，真皮变性胶原经表皮排出；(d)变性的真皮胶原束；(e)指间隙鳞屑中的疥螨

图5孕妇患者AB：脐凹状红斑、丘疹和斑块，上覆血痂，皮损呈节段性分布

具体的发病机制尚不清楚。目前多认为搔抓所造成的微创可能是胶原纤维局灶性变性的原因。瘙痒、抓挠和ARPC发生之间的致病关系由皮损的部位(图6)[9]、K?bner现象(图7)[2]以及止痒有效所支持。

图6AB:背部肩胛区黄色斑块，边缘堤状隆起，周围有红晕，中央凹陷，黄色物质黏着，皮损延伸至上肢。为什么肩胛间区没有皮损呢？我们的推测是不易搔抓到。

图7AB:ARPC搔抓后的同行反应

除此之外，还有以下假说：系统性药物的使用，如英夫利昔单抗等；基底膜来源的Ⅳ、Ⅶ型胶原触发表皮的免疫反应；转化生长因子β3和细胞外基质（MMP-1、TIMP-1）的过度表达；代谢紊乱或物质（如钙盐）的微沉积导致胶原纤维的变化；晚期糖基化终产物受体(RAGE)；美拉德反应物质；糖尿病相关的血管病变引起皮肤坏死等[10]。

临床特征

发病：患病率和发病率尚不清楚。年至年间，医院皮肤科名住院患者中有10例ARPC[2]。

人群：通常无性别差异。然而，Karpouzis等[1]对名患者进行了文献回顾，发现男性占多数(比例为1.5：1)。确诊年龄29-96岁，平均56.8岁，在35名患者中，高发年龄在60岁左右。

部位：好发部位为躯干（特别是肩带、臀部）以及四肢的伸侧（图8）[11]。Trattner等[12]报道了一例累及黏膜的RPC（图9）。掌跖部位、间擦部位一般不累及。

皮损：以直径0.5-2.0cm的脐凹状丘疹和斑块为特征，边缘呈堤状隆起，周围有红晕（图10）[13]，病变可融合(图11)[2]，有时直径可达8cm。表面痂皮可以是绿褐色或有牡蛎贝壳样的黑色外观（图12）[14]；皮损可平坦、凹陷或隆起。可见同形反应。皮损消退后可留下萎缩性、凹陷性、白色或色素沉着的瘢痕。

图10上背部有许多带有中央角化栓的红色斑块

图11A：上肩部孤立或融合的脐凹状丘疹或斑块，皮损呈带状分布；B：融合性皮损

图12a：背部多个脐凹状丘疹，边缘呈堤状，中央有明显的深棕色痂壳；b：背部病变的显微图片显示角化过度和一块带有坏死胶原纤维的碎片，提示胶原经表皮排出。

自觉症状：明显瘙痒。患者经常会突然“瘙痒发作”，反复抓挠同一部位。

皮肤镜

ARPC主要有5种皮肤镜模式（图13）[15]，其中最常见的是模式2。

图13ARPC5种不同的皮肤镜表现及模式图

皮肤CT(RCM)[图14(c)][16]

图14C：RCM：在坏死表皮许多散在的轻度亮细胞中，可见超反射条索状结构，为穿出的胶原纤维；E：组织病理显示表皮杯状溃疡，嗜碱性角化区充满角蛋白、细胞碎片和胶原纤维；F：VanGieson染色观察到红染的胶原纤维穿通表皮。

病理

HE染色可见杯状或盘状下陷的表皮，内含角化不全角质、细胞碎片、中性粒细胞及嗜碱性胶原纤维，可见断裂、卷曲的胶原纤维垂直穿出表皮；真皮浅层见大量中性粒细胞、少量淋巴细胞浸润（图15）[17]。

图15表皮内陷(蓝色箭头)、表皮增生(绿色箭头)、中央角化过度伴嗜碱性碎屑(黄色箭头)和胶原纤维经表皮排出(“穿通”)伴混合炎性碎屑(白色箭头)。

Masson染色可见蓝染、破碎、断裂、变性的胶原纤维穿出表皮（图16）[18]。

图16（a）表皮杯状下陷，充满含有嗜碱性碎片和变性胶原的角栓，变性胶原穿通表皮；(b)胶原束的经皮排出(Masson染色)。

EVG（Verhoeff′sVanGieson）染色见穿通的胶原呈红色（图17）[13]。

图17EVG染色：表皮杯状下陷，中央角化栓含有角蛋白、细胞碎片和胶原纤维，变性胶原束经表皮排出。

诊断

ARPC的诊断标准见上述（表4）。

Faver于年提出ARPC的诊断标准:①发病年龄在18岁之后；②皮疹为中央见角化过度或杯状凹陷的丘疹；③病理示嗜碱性胶原纤维经表皮排出。

鉴别诊断

ARPC主要需要和其他穿通性皮肤病相鉴别（表6）[1]。

表6ARPC和其他穿通性皮肤病的鉴别

图18穿通性毛囊炎C：Masson染色；D：Azan染色

图19匐行性穿通性弹性纤维病

图20Kyrle′s病C：Masson染色

另外，该病还要和大疱性类天疱疮进行鉴别。Schauer等[20]在BrJDermatol上报道了类似ARPC的大疱性类天疱疮。该研究认为ARPC是一种临床表现，以RPC组织病理学模式为特征，它可以代表一种与经典BP有显著差异的非大疱性BP变异，可能有不同的发病背景。并认为对于ARPC患者，应该首先进行BP的诊断（图21）。

图21ARPC样大疱性类天疱疮

治疗

图22ARPD的治疗方法[11]

最后给大家介绍几个病例的治疗情况。

1、JAmAcadDermatol上报道了一例用别嘌醇同时治疗糖尿病硬肿症（SD）和ARPC的患者（图23）[21]。因为别嘌醇易导致重症药疹，在HLA-B位点检测阴性后给予别嘌醇mg/d。14个月后，ARPC皮损基本痊愈，令人意外的是，患者背部SD皮损也显著改善了。可能的机制如下：成纤维细胞产生过量的胶原蛋白和黏蛋白被认为是SD的发病机理。有研究证实别嘌醇可通过显著降低血管氧化应激来改善内皮功能。别嘌醇治疗ARPC可能与其自由基清除剂的功能有关。该患者SD同时改善表明别嘌醇的抗氧化作用也可能有利于增厚的胶原纤维束的降解，这可能是成纤维细胞增殖或晚期糖基化终产物（AGE）交联的结果。

图23治疗前：A：背部上中部有大块界限不清的红肿和硬化斑块；B：躯干和四肢有许多脐状丘疹和结节，中央有角栓；治疗后：A：背部SD病灶红斑和硬结明显改善;B：脐凹状丘疹和结节消退。

2、JDA上报道了一例ARPC皮损对局部皮质类固醇和口服抗组胺药效差，但对局部过氧化苯甲酰(BPO)反应较好的病例（图24）[22]。BPO除了具有针对丙酸杆菌的非抗生素杀菌活性外，其可能的药理作用如下：(1)角质溶解活性疏松角质层的细胞间隙；(2)通过抑制相应角质形成细胞和炎性细胞的促炎因子，包括TNF-α、IL-1a和IL-8而发挥抗炎作用；(3)超微结构脂质的过氧化修饰，如细胞膜脂质和角膜内神经酰胺。BPO因此可能会刺激角质-表皮的周转，帮助受影响真皮中改变的胶原纤维经表皮排出，以及抗炎作用，从而治疗ARPC。

图24(a)分布在头皮和颈部的多个未融合的结节;(b)每个结节的中心都有一个脐凹状痂皮。(c，d)类似的皮损累及躯干；(e，g)病理显示局灶性表皮凹陷，充满角栓和炎性碎片；(f，h)EVG染色发现胶原纤维垂直向上穿透覆盖的表皮。在外用BPO7个月后，(i)头皮和(j)躯干上的皮肤结节大大减少，仅留有色素沉着。

3、近期，TherClinRiskManag上报道了一个多西环素联合NB-UVB治疗ARPC的病例（图25）[23]。口服多西环素mg/d，NB-UVB光疗每周3次，初始剂量mJ/cm2，逐渐增加到mJ/cm2(累计总剂量J/cm2)。1周后，患者的瘙痒症状明显减轻，无新出皮损；6周后，大部分皮损消退。

图25A：治疗前全身散在皮疹，肘部可见因抓挠引起的同形反应，病灶融合成片，典型皮疹为火山口状；B：治疗6周后，大部分皮疹消退。

4、ClinExpDermatol上报道了一例准分子激光治疗ARPC的病例。激光每周一次，最初的治疗剂量为mJ/cm2，后来改为mJ/cm2的维持剂量。4次治疗后瘙痒症状明显改善，10次治疗后大的结痂完全消退，残留色素沉着和轻微红斑（图26）[24]。激光治疗结束后，随访5个月，瘙痒无复发，无新皮损形成。该文献认为准分子激光照射可能是治疗ARPC局限性瘙痒和持续性病变的一种潜在选择。

图26（a）双小腿可见红色丘疹和斑块，中央脐凹内有结痂;(b)红宝石激光治疗10次后，大的结痂和严重的瘙痒完全消退。

文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读

参与者：

孙钰桢，张涵茵，胡媛，孙莉婷，何江曼，辛伍艳，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安

参考文献:（扫描下方