一注射用硫酸软骨素综述
硫酸软骨素（ChondroitinSulfate，CS）属于糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAGs）类物质，是哺乳动物结缔组织的主要成分之一，主要分布于软骨、骨、肌腱、韧带、肌膜和血管壁中，其主要含硫酸软骨素A和硫酸软骨素C两种异构体。硫酸软骨素最早由Geigy公司、坦佩雷Star公司以注射液剂研制上市。其在国外更多应用于冠状动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉机能不全、心肌缺血等疾病的治疗。在国内它除应用于心脑血管系统疾病的辅助治疗外。还广泛应用于治疗神经性头痛、偏头痛、关节痛、关节炎、颈椎病、腹腔手术后疼痛等，并取得了显著疗效。目前国内上市的硫酸软骨素制剂产品有：粉针剂、注射液、片剂、滴眼液等。硫酸软骨素片作为保健食品或保健药品长期应用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化、心肌缺血等疾病；滴眼液主要适用于角膜炎、角膜溃疡、角膜损伤及其他化学物理因素所致的角膜损伤等；针剂的用药范围最广，适用人群最多，对产品本身的质量要求也是最高的。随着国家要求药品质量标准由以前的地方标准改为国家标准，国家对注射用硫酸软骨素的标准做了更为严格的要求。近几年由于注射液肌注使用不方便，疼痛感强，已经逐步从市场退出。目前粉针剂有批文的厂家主要是（3家未生产）：湖南恒生制药有限公司、湖南五洲通药业有限责任公司、海南新中正制药有限公司、河北智同生物制药有限公司和陕西博森生物制药股份有限公司。湖南恒生制药有限公司生产的注射用硫酸软骨素是唯一一家被国家食品药品监督管理局批准可静脉滴注的产品。
一恒?（注射用硫酸软骨素）年上市以来，以科学严格的质量标准控制产品质量，用全新的工艺进一步保证静脉用药的安全性。多年以来一直保持临床使用的安全有效，目前没有任何不良反应报告。
二注射用硫酸软骨素的药理作用
1．促进骨质的愈合与修复
CS（硫酸软骨素）在人体内可调节成骨细胞矿化，而不影响成骨细胞的分化，从而促进成骨细胞的生长增殖。CS可除去大量吸收入滑膜中的Na+，促进骨质增长，并可抑制血管翳在软骨表面形成和扩张，防治软骨损伤。CS可防治自由基发生剂（PQ）诱导的氧自由基对粘膜组织的损伤，帮助受损组织提前修复、愈合。
2．调脂、降脂和抗动脉粥样硬化作用[1]：
Srinivasm等研究发现动脉壁中的CS蛋白多糖（Proteoglycan，PG）变异体与低密度脂蛋白产生特异亲合，调节巨噬细胞周围胆固醇的聚集，并通过调节免疫球蛋白及其淀粉样物质，减少局部胆固醇的沉积，而起到调脂、降脂和抗动脉粥样硬化的作用。
3．抗凝作用[1]：
CS可抑制凝血酶和内源性凝血系统中Ⅷa/Ⅸa复合物活性，起到抗凝作用。CS的3-β-D葡萄糖醛酸残基被硫酸化的α-L-吡喃岩藻糖取代后生成的岩藻糖CS（FucosylatedCS，FuCS），对凝血酶有抑制作用。硫酸化的α-L-岩藻糖支链是其主要抗凝部位，脱去岩藻糖或硫酸基后此活性丧失。
4．神经元的保护和修复作用[1]：
CS可减弱β-淀粉样蛋白对海马神经元的破坏作用。CSPG对酪氨酸诱导的神经细胞死亡过程有延长和保护作用。对比研究发现，酪氨酸磷酸化酶与鼠脑CSPG的氨基酸序列的结构有94%相近，证明了CSPG具酪氨酸磷酸化酶样作用，可分解或降解酪氨酸，防止其对神经细胞的破坏作用。
利用免疫组合化学方法研究胚胎鼠组织中的6-硫酸CS与4-硫酸CS的分布，结果表明，出生前13天胚胎鼠脑中两种CS均广泛分布于表层、海马层及后脑等组织，且4-硫酸化CS较多；出生后，CS表达减少，4-硫酸化CS减少更明显。提示不同类型的CS在复杂的神经构建中具有不同的生理意义。Livine发现大脑损伤后，脑组织中CS合成增加，参与保护和修复神经元。
5．抗关节炎作用[1]：
CS钠盐与D-葡萄糖胺及D-半乳糖联合治疗关节炎，可减轻症状，其机制为CS可除去大量吸收滑膜中的Na+，促进骨质增长，使破坏的软骨恢复正常。血管翳的形成是软骨损伤的主要原因，动物实验表明，磷脂酰乙醇胺衍生化的CS（Phosphatidylentholam-ine-derivatizedCS，PECS）体内外均可抑制血管翳在软骨表面形成和扩张。由此提示，天然的PECS在正常关节软骨表面可保护组织免受损伤，而合成的PECS用在受损部位，模拟天然CSPG作用，可抑制血管翳的形成，改善临床症状。
6．免疫抑制作用[1]：
CS-A具有抑制NK细胞活性的作用，可防止ADCC对组织的损伤，有利于组织修复。另有实验证明，从透明软骨中提取的GAGs
（包括CS）能够抑制吞噬细胞活性，而低硫酸化的CS在体内可抑制补体活性，起到免疫抑制作用。
7．抗肿瘤作用[1]：
Kazama等发现，光化性角化病癌变到鳞状上皮细胞过程中，眼基底膜的6-磷酸CS合成量显著降低，癌变组织失去合成与分泌CS的功能；对黑色素瘤的研究却发现CS在肿瘤浸入与转移中分泌有所增加。Timar等观察到不同糖胺聚糖生物合成抑制剂对鼠肿瘤和人黑色素瘤肝转移的影响，结果提示在肿瘤细胞中高比例HS/CS株最有可能转移，抗HS制剂或刺激CS合成、或外源性补充CS均可抗转移，达到控制肿瘤发展的目的。
8．抗HIV活性[1]：
CS、HS可选择抑制HIV-I病毒，体外实验对宿主细胞无毒性，直接免疫营养法测定显示可完全抑制病毒抗原的表达。
9．调节或抑制粘附作用[1]：
CS在机体中与纤维结合素（Fibronectin，FN）相互作用，通过二者分子结构与空间构象变化，调节粘附或抑制细胞间粘附。这与6-硫酸CS和HA保护眼球的功能密切相关。利用单抗识别技术证明CS是人眼房室粘性凝胶的主要成分，有保护眼睛的作用。
10．抑制肾结石早期形成的作用[1]：
通过培养猫的肾细胞研究尿路结石中CaO的沉积及CS对此过程的调节作用。结果显示，GAGs（包括CS和多硫酸化肝素）可明显减少细胞对培养液中CaO·H2O结晶的吸收。此研究结果对于预防肾结石早期形成具有重大意义。
11、其它：
CS能够抑制人白细胞弹性蛋白酶活性，特别是6-硫酸化程度高的CS抑制活性更显著。该酶在肺气肿、动脉粥状硬化和风湿性脉管炎的发病过程中起关键作用，可用CS预防和治疗。
三注射用硫酸软骨素的临床综述
硫酸软骨素（ChondroitinSulfate，CS）是广泛分布于人体血管壁、神经轴突、软骨、肌腱、韧带、及角膜等组织的一种多糖类物质，其主要有硫酸软骨素A（CSA）和硫酸软骨素C（CSC）两种异构体。CS广泛用于神经性头痛、关节痛及动脉硬化等的辅助治疗剂，疗效显著[1]。
现将其临床研究资料综述如下：
（一）硫酸软骨素在骨折愈合及软骨修复的应用
骨折愈合一般需先经过纤维软骨阶段，最后才被骨完全替代，所以也被认为是一种间接愈合，或称“二期愈合”。修复阶段骨痂形成，骨痂内含有纤维、软骨和骨性成分。软骨中的硫酸软骨素可与蛋白质结合以蛋白多糖（PGS）的形式存在。研究表明CS在人体内可以调节成骨细胞矿化，而不影响成骨细胞的分化，从而促进成骨细胞的生长增殖。CS可除去大量吸收入滑膜中的Na+，促进骨质增长，并可抑制血管翳在软骨表面形成和扩张，防治软骨损伤。CS可防治自由基发生剂（PQ）诱导的氧自由基对粘膜组织的损伤，帮助受损组织提前修复、愈合。
在修复阶段的后期软骨痂再逐渐被骨性成分取代，即随着血管芽的侵入，破骨细胞降解软骨基质，成骨细胞进入并分泌I型胶原等骨基质蛋白，最后经过矿化形成编织骨，骨折端之间形成完全的骨性连接。
（二）硫酸软骨素在骨关节炎、关节痛及颈椎病等的应用[1]
Mazieres等用硫酸软骨素和安慰剂治疗了例OA患者，结果硫酸软骨素组患者NSAID的用量明显减少；用VAS（视觉模拟量表）关节痛指标、lesquene指数、患者自身感受和医生总体评价等指标判断，的均显示硫酸软骨素组有明显进步（P0.05）[20]。另有56例膝OA患者，用硫酸软骨素与安慰剂进行双盲随机对照研究，47例完成了一年观察，结果关节活动度、肿胀在研究组均明显好转。
Bucsi和poor等用硫酸软骨素和安慰剂治疗40例OA患者，用lequesene指数、VAS、20米步行时间、患者和医生总体评价等指标来判断疗效，硫酸软骨素组与使用对乙酰氨基酚的安慰剂组对照，结果硫酸软骨素组患者有效率明显高于对照组[21]。
Bourgeois等研究了例用硫酸软骨素和安慰剂对照，结果lequesne指数和VAS的好转程序在硫酸软骨素组均优于安慰剂组。Morreale等研究了例膝OA患者，其中74例静滴硫酸软骨素，停药后随诊3月，72例口服双氯酚酸，停药后随诊5月。安慰剂组的患者在第10天关节疼痛减轻，但停药后很快又出现；治疗组的患者在30天后出现明显治疗反应，且治疗反应一直持续至停药后3个月。治疗组患者的lequesne指数在治疗3月时比未治疗时低78%，安慰剂组的该指数在治疗30天时比未治疗时低62.6%。停硫酸软骨素3个月后，lequesne指数仍较治疗前水平低64.4%，然而，双氯酚酸停药后3个月时该指数仅较治疗前低29.7%。因此，硫酸软骨素停药后治疗作用的持续时间较传统NSAID长。Verbruggen和同事对硫酸软骨素治疗手OA的患者进行了持续3年的研究，主要观察OA患者手放射学的改变。结果治疗组中仅8.8%有S和J改变的患者出现侵蚀，而安慰剂组则有29.4%出现侵蚀。上述两种研究表明，硫酸软骨素可能有软骨保护作用。
另有报道单用硫酸软骨素治疗偏头痛，与吲哚美辛对照进行3个疗程的治疗，结果治疗组总有效率要明显高于对照组，统计学分析证明存在高度显著性差异。结论：硫酸软骨素一种治疗偏头痛十分有效的药物，针对性强，基本无副作用，安全性高[1]。
（四）在心血管疾病防治领域的应用：
1、CS能降低血液中的胆固醇从而防止动脉粥样硬化：有文献报道用CSATCSC或它们的混合物治疗急性缺血性冠状动脉硬化病人（剂量1.5～3g/d，疗程三年，病例人）均有显著的疗效，而且无毒副作用，同时还观察到有80%病人可使血栓形成的时间延长6～12小时。
2、CS防治冠心病：有文献报道用CSA治疗冠心病患者例，时间为二年至六年、剂量10g/d，三个月后逐渐减少至0.5～1.5g/d，对照组病人同期用其它冠心病药物治疗。结果表明CSA对心绞痛、心肌硬塞、心肌缺血和冠状动脉肌能不全等均有较好的疗效，和对照组比较发病率为6：42(P0.)、死亡率4：14(P0.)，而且无毒副作用。
利用CS的A、B、C型的钙盐在乙醇中不同溶解度进行分离加以提纯，精制成CSA钙，再通过阳离子交换树脂转型制成CSA-钠，用于治疗冠心病，结果表明CSA对降低血中脂质、改善心电图、治疗心绞痛均有较好疗效，对于冠心病和有心肌梗塞病史患者用CSA可降低死亡率，并对高血压心肌梗塞的临床使用效果进行观察[2]。
3、降血脂：有临床研究比较了硫酸软骨素和他汀类药物降血脂的效果，病例60例，随机分为治疗组30例（A组），采用硫酸软骨素静滴，每日1次疗程4周；对照组30例（B组），采用口辛伐他汀20mg，每晚服一次，疗程4周。结果表明：两组能明显降低四血浆LDL、TC、ET水平（与治疗前相比P0.05），升高NO水平(与治疗前相比P0.05)。两组间治疗后结果无显著差异，且治疗组较对照组，能明显改善心悸、胸闷、乏力等症状。结论认为，硫酸软骨素有明显降低血脂作用，疗效与辛伐他汀类似，副作用小，同时能显著改善冠心病患者心肌缺血症状，较他汀类降脂药更具优越性[1]。
硫酸软骨素（治疗组）和低分子右旋糖酐（对照组）治疗急性脑梗的临床观察，两组比较有显著差异(P0.01)。治疗组明显优于对照组。两组均无不良反应。结论：硫酸软骨素治疗急性脑梗死患者，疗效显著，安全性高[1]。
（五）其它：
董明敏等报道硫酸软骨素A对庆大霉素耳蜗毒性的影响[5]；硫酸软骨素是目前公认的确切有效治疗链霉素中毒引起的听觉障碍及各种职业性耳鸣的药物[5]。
王树奎等报道采用湿房与硫酸软骨液在4℃冰箱内低温保存的方法保存角膜组织片，先后应用于15例因角膜病致盲的患者进行穿透性角膜移植，取得了较好效果[6]。同时大量的国内外资料证明硫酸软骨素对角膜炎及角膜溃疡有其独特的疗效[1]。
四一恒?注射用硫酸软骨素
一恒?的产品优势
1)国内唯一可静脉滴注，使用方便
2)高效（神经/骨细胞修复有效率均高于85%）
3)生物利用度高
4)高纯度生物制剂
5)质量稳定
6)高安全性
一恒?的处方资料
通用名：注射用硫酸软骨素
英文名：ChondroitinSulfateForInjection
汉语拼音：ZhusheyongLiusuanruangusu
主要成份：硫酸软骨素A、C
适用于治疗各种引发关节痛的疾病，促进骨折愈合和修复，各类骨关节炎；治疗神经痛、神经性头痛，软化血管，恢复血管弹性，防治动脉粥样硬化；抗凝血、溶栓及改善脑血管微循环；用于肾炎、糖尿病、冠心病、高脂血症、高血压等治疗。
肌肉注射：注射用水溶解，40mg，1-2次/日。
静脉用药：加入5%葡萄糖或生理盐水-ml中，静滴。80-mg/次，1次/日
40mg/瓶；5瓶/盒；瓶/件
二年
一恒?的具体操作解答
1、一恒?医院、科室
一恒?（注射用硫酸软骨素）医院均可使用，主要科室目前应用量较大的是骨伤科、心脑血管、神经内外科、外科。同时，耳鼻喉科、眼科、老干部病房的应用将会有很大潜力。
骨科：用于骨折恢复期、骨科手术后、促进伤口愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节痛、颈椎病、椎间盘突出症等。骨科临床应用经验是，一恒?（注射用硫酸软骨素）每日2-4支（医生可根据病情酌量使用4-8支），使用20-30天。
心脑血管：用于软化血管、恢复血管弹性、防治动脉粥样硬化、抗凝血、溶栓等。心脑血管科室临床应用经验是，一恒?（注射用硫酸软骨素）每日2-4支，15天为一疗程。
神经内外科：用于治疗神经痛、神经性头痛等。神经内科临床应用经验是，一恒?（注射用硫酸软骨素）每日2-4支，20天为一疗程。
外科：腹腔手术后疼痛，医生酌量使用，一般每日1-2支。
耳鼻喉科、眼科：调解或抑制粘附作用、有保护眼睛的作用。医生酌量使用。
2、一恒?促进骨质愈合恢复的原理
●硫酸软骨素蛋白多糖促进骨质生长
●恢复骨组织，消除血管翳
●促进受损骨质愈合与恢复，改善骨生长代谢
●防止氧自由基对粘膜组织的损伤
●免疫抑制，抑制NK细胞的自然杀伤作用
3、一恒?、治疗管关节炎的原理
●消除炎症，恢复骨关节结构
●抑制引起组织损伤和关节软骨退行性变的相关因子
●抑制血管翳的形成和扩张
●免疫抑制作用
4、一恒?是唯一可静脉滴注的产品
注射用硫酸软骨素可供静脉滴注，这在临床是一大突破，使本药在临床得到更加广泛的应用。注射用硫酸软骨素要供静脉滴注，并保证用药安全有效，这其中有很多技术难点需要解决，主要是：
1）提高原料质量含量、澄清度、含氮量、游离硫酸盐、热原等都要进行严格控制；
2）分子量与分子量分布减少分布范围和分布宽度，控制杂多糖的混入；
3）加强药物开发的基础研究，对药物注射给药的安全性有关的过敏性、溶血性、剌激性等进行系统研究试验，从而有充分的科学实验数据说明静脉用药安全；
4）制定科学严格的质量标准控制产品质量，在质量标准中制定内毒素等检查项目，对内毒素等进行严格控制，以确保静脉给药的绝对安全；
5）在生产工艺中采用新技术、新工艺，进一步保证和提高产品质量，超滤是近年使用的一项新技术，通过选择合适的超滤膜，对分子量较大的多糖和内毒素进行去除，这样就从根本上保证了静脉用药的安全性。
5、一恒?（注射用硫酸软骨素）与动物骨多肽注射制剂的比较
参考文献
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